أنابيسين: سم قلويد طبيعي وتطبيقاته الدوائية

أنابيسين (Anabaseine)

الأنابيسين (3،4،5،6-تتراهيدرو-2،3′-بيبيريدين) هو سم من القلويدات تنتجه بعض الكائنات الحية مثل ديدان النيميرتين (Nemertines) ونمل الأفاينوجاستر (Aphaenogaster). يتميز هذا المركب بتشابهه الهيكلي مع النيكوتين والأناباسين، ويعمل كمحفز لمعظم مستقبلات الأسيتيل كولين النيكوتينية في كل من الجهاز العصبي المركزي والجهاز العصبي المحيطي.

آلية العمل

يرتبط شكل الإيمينيوم من الأنابيسين بمعظم مستقبلات الأسيتيل كولين النيكوتينية في الجهازين العصبيين المركزي والمحيطي. ومع ذلك، هناك ألفة ارتباط أعلى للمستقبلات الموجودة في الدماغ التي تحتوي على الوحدة الفرعية α7، بالإضافة إلى مستقبلات العضلات الهيكلية. يؤدي هذا الارتباط إلى إزالة استقطاب الخلايا العصبية، مما يحفز إفراز كل من الدوبامين والنورإبينفرين.

التأثيرات البيولوجية

يتسبب الأنابيسين في حدوث شلل للقشريات والحشرات، ولكنه لا يؤثر بنفس الطريقة على الفقاريات، ويُعتقد أن ذلك يعود إلى عمله كمحفز لمستقبلات الأسيتيل كولين النيكوتينية العصبية العضلية المحيطية.

البنية الكيميائية

تتكون جزيئة الأنابيسين من حلقة تتراهيدروبيريدين غير عطرية متصلة بالكربون الثالث لحلقة 3-بيريديل. يمكن أن يتواجد هذا المركب في ثلاثة أشكال عند درجة الحموضة الفسيولوجية: هيكل كيتوني، أو إيمين، أو إيمينيوم. وبسبب الاقتران بين الإيمين وحلقة 3-بيريديل، يتواجد الأنابيسين كجزيء مسطح تقريباً.

التخليق الكيميائي

قام الباحثان سباث ومامولي بتخليق الأنابيسين لأول مرة في عام 1936. تضمنت العملية تفاعل أنهيدريد البنزويك مع δ-فاليرولاكتام لإنتاج N-بنزويل بيبيريدون. بعد ذلك، تم تفاعل N-بنزويل بيبيريدون مع إستر إيثيل حمض النيكوتينيك لإنتاج α-نيكوتينويل-N-بنزويل-2-بيبيريدون. خضع هذا المنتج لاحقاً لعملية نزع الكربوكسيل، وإغلاق الحلقة، والتحلل المائي للأميد لتكوين الأنابيسين.

منذ ذلك الحين، تم تطوير استراتيجيات تخليقية إضافية من قبل باحثين مثل بلوم، زولتيفيتش، سميث، وفيلمين.

المشتقات والتطبيقات الطبية

بسبب ارتباط الأنابيسين غير المحدد إلى حد كبير بمستقبلات الأسيتيل كولين النيكوتينية، تم استبعاده لفترة طويلة كأداة مفيدة في الأبحاث أو الطب. ومع ذلك، تم تحديد مشتقات للأنابيسين ذات ملف ارتباط أكثر انتقائية بالوحدة α7. أحد هذه المشتقات هو GTS-21 (3-(2،4-ثنائي ميثوكسي بنزيليدين)-أنابيسين)، والذي تمت دراسته كمرشح دوائي لعلاج العجز المعرفي ومشاكل الذاكرة، خاصة تلك المرتبطة بالفصام؛ وقد خضع لتجارب سريرية من المرحلة الثانية دون الانتقال إلى المرحلة الثالثة. علاوة على ذلك، أدى تعديل نواة البيريدين في الأنابيسين إلى الحصول على مشتقات جديدة تتمتع بانتقائية وظيفية وارتباطية للنوع الفرعي α3β4 من مستقبلات الأسيتيل كولين النيكوتينية.